GKA改善饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖耐量并诱导肝脏脂质积累
肥胖是代谢性疾病(包括非酒精性脂肪肝和 2 型糖尿病)的主要危险因素。据报道，与肥胖和其他代谢危险因素无关，非酒精性脂肪肝使患 2 型糖尿病的可能性增加一倍。此外，全球约五分之一的人口患有非酒精性脂肪肝，其中 56% 被诊断患有 2 型糖尿病。预计诊断出患有这两种疾病的患者数量将持续增加。
最近，葡萄糖激酶激活剂(GKA)成为治疗 2 型糖尿病的突破。已证明dorzagliatin等市售药物可有效降低血糖水平。然而，GKA 可能会扰乱脂质代谢，导致肝脏中脂肪堆积。因此，需要更多的研究来确定 GKA 在患有非酒精性脂肪肝的 2 型糖尿病患者中的安全性。此外，肝葡萄糖激酶激活与内质网应激反应之间的联系仍然不明确。需要进一步的研究来阐明这种关系。
在《肝脏研究》杂志上发表的一项研究中，中国的一个研究小组发现 GKA 可以改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。然而，GKA 还通过增加脂肪生成基因的表达来诱导肝脏脂质积累，随后激活肝脏 PERK-UPR 信号通路。
“我们建立了高脂饮食诱导肥胖的小鼠模型，以研究 GKA 治疗对肥胖小鼠葡萄糖和脂质代谢的影响。然后我们使用葡萄糖和胰岛素耐量测试评估了 GKA 治疗对饮食诱导的肥胖小鼠葡萄糖代谢的影响，”该作者的主要作者 Nan Cai 解释道。
研究小组的研究结果表明，GKA 通过改善胰岛 β 细胞功能和胰岛素信号传导来增强葡萄糖耐量。此外，苏木精和伊红染色、油红 O 染色和透射电子显微镜证实，GKA 加剧了饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏脂质积累。这种积累引起肝脏病理变化。
总体而言，该研究表明，虽然葡萄糖激酶激活可以改善饮食引起的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，但它也会诱导肝脏脂质积累，从而激活 PERK-UPR 通路。研究结果为GKA在2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等慢性病个体化治疗中的应用提供理论依据和参考。